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Identification de métabolites (MetID)

Le profilage et l'identification des métabolites sont des étapes essentielles dans la découverte des médicaments et le développement de molécules innovantes. Les études MetID d'identification de métabolites vous aident à comprendre les mécanismes de clairance, à analyser la présence de métabolites actifs ou réactifs potentiels et à observer les métabolites disproportionnés ou uniques dans votre molécule afin de mieux comprendre les capacités de biotransformation de votre molécule.

Identification préclinique de métabolites

  • Identification des points faibles
  • Comparaison in vitro inter-espèces
  • AME/ADME préclinique

Identification clinique des métabolites

  • AME chez l'humain
  • Identification clinique des métabolites
  • Comparaison in vivo inter-espèces

Études environnementales d'identification de métabolites

Identification de métabolites agrochimique

Vous souhaitez accélerer vos opérations de MetID ? Optez pour la solution rapide d'optimisation de « chefs de file » de MetID

Comprendre la biotransformation de vos molécules pendant l'optimisation de « chefs de file » améliore les propriétés de votre candidat principal et vous permet de prendre des décisions éclairées à un stade précoce, évitant ainsi des retards de développement coûteux.

  • Obtenez rapidement des informations comparatives et inter-espèces pour étayer les consignes MIST, ICH M3 et DDI de l'EMA et de la FDA, y compris la sélection correcte des espèces toxiques précliniques
  • Effectuez des modifications ciblées pour modifier les propriétés de clairance
  • Réduisez les risques associés aux interactions médicamenteuses potentielles
  • Réduisez les métabolites réactifs
  • Identifiez les métabolites potentiellement uniques ou disproportionnés au plus tôt

Techniques complémentaires pour la MetID

  • Appariement des matrices : réduire les effets de matrice en appariant les matrices entre les espèces pour faciliter la comparaison des réponses des métabolites entre les espèces.
  • Échange de deutérium : caractériser les métabolites en utilisant la phase mobile deutérée pour mettre en évidence les protons échangeables tels que -NH, -OH et -COOH. Favorise l'élucidation structurale et la différenciation des métabolites isomériques.
  • Trichlorure de titane : confirmer les n-oxydes en utilisant le chlorure de titane (III) pour les réduire en amines.
  • Isolement des métabolites : isoler des métabolites spécifiques pour faciliter l'identification.
  • Déconjugaison par enzyme: incuber les enzymes, généralement avec de la β-glucuronidase (par ex. Helix pomatia), pour déconjuguer les métabolites libérant l'aglycone afin de fournir des informations supplémentaires sur le métabolite proposé. Des enzymes plus spécifiques peuvent être utilisées pour étudier des conjugués particuliers tels qu'un sulfate ou un glucuronide.
  • TLC : profiter d'une méthode secondaire de confirmation en utilisant une autre méthode de chromatographie. Peut être réalisée en 1 ou 2 dimensions, manuellement ou via un repérage automatisé des plaques.

 

Études biologiques classiques

  • Oligonucléotides : types d'oligonucléotides possibles : simple brin, double brin, siARN, modifications non naturelles, structures de ciblage, sucres de phosphate modifiés
  • Peptides : peptides synthétiques ou modifiés (en général de 10 à 15 acides aminés). Radiomarquage habituellement requis.
  • Conjugués anticorps-médicaments : faites des expériences ADME précliniques in vitro. Soit le métabolisme à l'ogive, ou l'ogive et la liaison sont normalement étudiés.

 

Études MetID et conseils réglementaires

Les études d'identification des métabolites ont lieu tout au long du développement des médicaments ou des dispositifs. Les données obtenues à partir de ces études viennent confirmer les consignes réglementaires suivantes pour les études DMPK :

  • Directive M3 de l'ICH sur les études d'innocuité non cliniques requises pour les études cliniques chez l'humain
  • Autorisation de mise sur le marché pour les produits pharmaceutiques (2008)
  • Directives pour l'évaluation de sécurité des métabolites des médicaments pour l'industrie de la FDA (2016)
  • IM EMA

 

Technologie MetID

  • HPLC/UPLC
  • Spectrométrie de masse à haute résolution
  • QToF et Orbitrap
  • Séparation par mobilité ionique
  • Collecte de fractions
  • Radiodétection en ligne/hors ligne
  • Isolation des métabolites par chromatographie sur couche mince
  • RMN (via un partenaire)